Universitatea Babes-Bolyai, Facultatea de Chimie si Inginerie Chimica

 

Introducere

Au fost rulate calcule teroretice la nivelul de teorie HF/6-31G(d,p) pe un numar mare de calix[n]arene si calix[n]tetrasulfonatcalixarene (n=4, 5, 6, 8), dintre care cateva au fost folosite ca si molecule gazda in calcule ulterioare. S-au folosit mai multe grupari substituente atat la lower cat si la upper rim, pentru a evalua influenta lor asupra proprietatilor de gazda a calixarenelor. A fost efectuat un studiu conformational asupra mai multor complecsi ai calix[4]arenelor cu cationi ai metalelor alcaline si cu o molecula neutra, denumita in continuare GTP.
Studiul teoretic a inclus optimizari de geometrie, analiza vibrationala si erori de superpozitie a seturilor de baza (Basis Set Superposition Errors, BSSE) pentru a evalua taria interactiilor host-guest. In anumite cazuri, s-a utilizat metodologia NBO pentru a determinea proprietatile de complexare ale sistemelor considerate si de asemenea a fost folosita metodologia deletie de NBO pentru a investiga taria legaturii dintre moleculele gazda si oaspete. 

Rezultate

Au fost efectuate optimizari de geometrii pentru toti compusii, conducand la un minim pe suprafata de potential electrostatic (SEP) confirmat de absenta vibratiilor imaginare in urma analizei vibrationale. Optimizarile au fost realizate treptat, ridicand nivelul metodei utilizate in ordinea: 
MM -> PM3 -> HF/3-21G** -> HF/6-31G**
Metodele DFT nu au fost folosite deoarece se stie ca interactiile p- p joaca un rol important in stabilizarea complecsilor cu alti compusi aromatici, iar metodele mentionate nu includ termenii de dispersie necesari pentru descrierea corecta a acestui tip de interactii. 

S-a evaluat taria legaturilor de hidrogen circulare in cazul tetrasulfonatocalix[4]arenei, prin calculul barierei de inversie in cazul reorientarii concertate a gruparilor OH. Au fost folosite trei abordari diferite: (1) scanarea SEP schimband doar valorile unghiurilor diedre de interes si mentinand toate celelalte variabile intacte; (2) scanarea completa a SEP, toti parametrii geometrici fiind optimizati la fiecare pas; (3) scanarea partiala, mentinand unghiurile diedre de interes la aceeasi valoare in fiecare pas. Valorile energiilor rezultate in urma calculelor sunt prezentate in tabelul 1, cel mai realistic rezultat din perspectiva proceselor fizice dinamice fiind cel dat de scanarea partiala.

Tabel 1. Bariere energetice calculate la nivel HF/6-31G(d,p) pentru reorientarea concertata a gruparilor OH din lower rim la tetrasulfonatocalix[4]arena

 

Tabelul 2 sumarizeaza rezultatele obtinute in urma analizei NBO de deletie in cazul sistemelor cu legaturi circulare de hidrogen pentru complecsii cu metalele alcaline ai tetrasulfonatocalix[4]arenei. Aceste valori arata o relatie intre locatia ionului guest in calixarena si distrugerea legaturii circulare de hidrogen la lower rim. Pozitiile ionilor gasite in urma optimizarii au fost: Li+ ramane in planul lower rim, Na+ se pozitioneaza in mijlocul cavitatii, iar Cs+ este coordinat la gruparile sulfonato din upper rim.
Orientarea gruparilor OH in complexul cu Li+ este schimbata de la molecula gazda necomplexata astfel incat legaturile circulare de hidrogen sunt complet desfacute, acest fapt sugerand ca perechile de electroni neparticipanti de pe atomii de oxigen coordineaza acum la centrul ionic. Deci eliminarea elementelor mentionate din matricea Fock va duce la o diferenta mica de energie in comparatie cu cea obtinuta pentru gazda libera. In cazul complexului cu Cs+, influenta ionului asupra geometriei asupra legaturilor de hidrogen la lower rim este foarte mica, deci va avea o diferenta minima asupra schimbarii energiei totale. Cazul complexului cu Na+ este interesant deoarece dupa optimizarea de geometrie, doua grupari sulfonat formeaza o legatura de hidrogen, inchizand upper rim si captand ionul inauntru. Acest efect ar constitui un avantaj in sinteza unui agent selectiv. Pentru a elimina si mai mult influenta ionilor asupra interactiilor la lower rim, aceleasi calcule au fost efectuate in absenta ionilor, dar mentinand aceeasi geometrie de echilibru pentru calixarena ca si in cazul complexului. 

 

Tabel 2.  Analiza NBO prin deletie la nivelul the HF/6-31G(d,p)  pentru legaturile circulare de hidrogen la lower rim al sulfonatocalix[4]arenei

            Poate fi observat ca eliminarea ionului Li+ creste schimbarea in energie deoarece perechile de electroni neparticipanti de pe atomii de oxigen din lower rim sunt implicate in coordinarea ionului si nu in legaturile de hidrogen. Pentru complexul de Cs+, schimbarea este minora.
Energiile BSSE pentru aceiasi conformerii de minim ai complecsilor au fost evaluate pentru a estima taria legaturii dintre host si guest. Valorile obtinute sunt date in tabelul 3.

Tabel 3. Rezultatele calculelor BSSE prin metoda counterpoise 

            Molecula 3-fenil-3a,8b-dihidro-1H-[1]benzofuro[3,2-c]pirazol (figura 1) s-a dovedit a fi un agent biologic folositor ca inhibitor al tirozin-kinazei in celulele leucemice. Am ales aceasta molecula ca si guest deoarece are un moment de dipol mic si deci o solubilitate redusa in apa, deci poate fi trimis catre celulele target cu o molecula carrier solubila.

Figura 1. Structura chimica a GTP

Insertia GTP in diferite calixarene s-a facut in doua moduri diferite:
(a) in sensul cuplarii momentelor de dipol
(b) in functie de cat de usor intra molecula in calixarene, in care caz doua alte insertii ar fi posibile: (b1) cu gruparea fenil catre lower rim si pe directia axei principale a calixarenei si (b2) cu ciclul benzofuranic orientat in aceeasi directie.

Tabel 4. Rezultatele calculelor BSSE pe complecsi ai GTP cu diferite calix[n]arene in orientarile posibile

 

In general energia BSSE este mai mare pentru orientarea (b2), deoarece suprapunarea dintre cele trei cicluri ale GTP si ciclurile aromatice ale calixarenei este mai mare. In plus, prezenta atomilor de O si H da posibilitatea formarii de legaturi de hidrogen cu unele grupari functionale de la upper rim.
Cazul compusului 4 este special, deoarece pentru orientarea (b1) se obtine o energie BSSE de 32.8 kJ/mol, iar orientarea (b2) pare sa fie mai stabila. In afara de acest compus, toti ceilalti prezinta tendinta asteptata si orientarea (b2) (cu inelul benzofuranic inauntrul cavitatii) este conformatia cea mai stabila, in afara de compusul 2, unde orice comparatie este indoielnica, deoarece in orientarea (b1) molecula GTP este complet incapsulata in cavitate.

Concluzii
In cazul interactiilor GTP cu molecula host, acestea sunt in principal forte de dispersie si interactii p-p stacking. In unele cazuri, incapsularea in calixarena este ajutata de o legatura de hidrogen care tine guest-ul in cavitate de cate ori substituentii de la upper rim sunt pasibile sa le formeze.
Interactiile calixarena-ion sunt determinate in special de potrivirea in molecula gazda decat de fortele ion-dipol. Acest lucru poate fi concluzionat prin analiza detaliata a rezultatelor BSSE in cazul complecsilor cu Li si Na. Complecsii cu Cs constituie un caz diferit, deoarece setul de baza folosit in cazul celorlalte doua metale nu era disponibil pentru Cs.
Intreruperea legaturilor de hidrogen circulare la lower rim al calixarenelor prin prezenta cationilor este cauzata de pozitionarea acestora si nu de potentialul lor ionic. Deci complexul cu cesiu are cea mai mica schimbare in energie la deletie, deoarece cationul este situat in apropierea upper rim, spre deosebire de complexul cu sodiu, in care cationul este complet inclus in cavitate. Complexul cu litiu pierde complet legaturile de hidrogen circulare, deoarece cationul este pozitionat in planul lower rim.